terça-feira, 14 de maio de 2013

As principais pesquisas (atuais) relacionadas ao tratamento das Distrofias Musculares

Dra. Ana Lúcia Langer colocou recentemente no site da ABDIM um artigo em que descreveu as principais pesquisas relacionadas ao tratamento das Distrofias Musculares e como achei de extrema importância ficarmos sabendo, resolvi postar para vocês:
 
 
 
1- TERAPIA GÊNICA
Problemas: reação imunológica ao vetor viral e à distrofina. Seria necessário o uso de imunossupressores por toda a vida?

Existe um vírus que é relativamente bom em infectar as células musculares e não é patogênico, os chamados vírus AAV. Infelizmente, o AAV é tão pequeno que o código genético de distrofina não cabe (o gene inteiro é ~ 500 vezes maior). Os cientistas, então, criaram uma microdistrofina contendo apenas os domínios essenciais desencapados. O código genético desta microdistrofina é suficientemente pequeno para caber no vetor de AAV.

No modelo do rato de Duchenne (camundongo mdx) o tratamento resultou em uma melhora da qualidade muscular e função.Quando um modelo de cachorro (Golden Retriever Muscular Dystrophy ou GRMD) foi tratado, houve uma resposta imune e as células infectadas com o AAV foram destruídas.

Houve um primeiro ensaio clínico: injeções locais no músculo do braço, realizado nos EUA (Mendell, Xiao Xiao e Samulski). Os resultados iniciais mostraram que as injeções de AAV microdistrofina podem levar a uma resposta imune.

Exon Skipping


 Objetivo: Corrigir o código genético e permitir a produção de distrofina parcialmente funcional.


Nos pacientes com Duchenne o código genético do gene da distrofina é interrompido, levando ao truncamento prematuro da tradução do gene para a proteína. Na distrofia de Becker, os pacientes mantêm o código genético, permitindo formar uma proteína que mantém os domínios funcionais.



Tratamento do stop codon

Objetivo: Forçar a célula a ignorar o códon mutado e, então, produzirem uma proteína distrofina incompleta. Apenas para os pacientes com mutação de ponto. É o caso de ~ 15% dos pacientes com Duchenne. As drogas também podem ser benéficas para os indivíduos com códons de parada em outros genes (por exemplo, pacientes com fibrose cística).

 


Gentamicina: antibiótico aminoglicosídeo, injetável. É ototóxico. Resultados no camundongo mdx, porém poucos resultados expressivos em seres humanos a curto prazo
 Houve uma redução da CK no sangue, aumento discreto da expressão da distrofina e discreto aumento da capacidade pulmonar.
Israel e Japão: Foram publicados duas pesquisas sobre o tratamento de mutação de ponto: na primeira os autores identificaram dois novos aminoglicosídeos com potencial de uso, mais efetivos e menos tóxicos; o segundo explora a possibilidade de uso da gentamincina por via transdérmica (através da pele).
Ataluren (PTC124) – mais potente que a gentamicina e disponível por via oral
 Resultados no camundongo mdx e também resultados significantes em estudos fase 2 e em andamento fase 3
RTC 13: Em camundongos mdx restaura a distrofina em vários grupos musculares, incluindo diafragma e coração. Além do aumento da força muscular, houve diminuição significativa da CPK.



2- TERAPIA CELULAR


 Objetivo: Disponibilizar células do músculo de um doador saudável (contendo um gene saudável) para os músculos de distróficos.



 O músculo é constituído de fibras musculares, que não se dividem e células-tronco musculares que estão em cima da fibra. Quando a fibra muscular está danificada, essas células-tronco musculares (também chamados de células satélites) começam a se dividir e fundem-se com o

músculo danificado para repará-lo. Estas células estaminais podem ser isoladas a partir de uma biópsia muscular, expandidas em laboratório e depois transplantadas para o músculo distrófico.
Mioblastos por via sistêmica fracassou: houve resposta imune, morte das células injetadas, pouca migração e baixa capacidade de proliferação.

O transplante de mioblastos poderia ser útil para tratamento localizado de alguns músculos para melhora da qualidade de vida. Como exemplo, o uso na distrofia óculo-faríngea: mioblastos isolados do músculo quadríceps, cultivados e injetados em músculos da deglutição. Houve melhora importante da disfagia.


>>Existem outras células-tronco presentes no sangue, nas paredes dos vasos sanguíneos e tecido adiposo que podem também participar na formação muscular. Estas células podem ser isoladas e expandidas em laboratório. Provavelmente são capazes de serem transportadas pela corrente sanguínea para os músculos, permitindo assim o tratamento do corpo inteiro.
Maneiras de aumentar a eficiência desta abordagem estão atualmente sob investigação. Resultados promissores foram obtidos em modelos de ratos e cães com "mesangioblastos" (grupo de Giulio Cossu) e "CD133 +" células (grupo de Ivan Torrente)vi,vii, viii.ix

Uso combinado de células-tronco e fator de crescimento reduz sintomas da doença em camundongos


O emprego de injeções periódicas de um tipo de célula-tronco mesenquimais (CTMs) obtidas do cordão umbilical de recém-nascidos combinadas com doses diárias de um fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1).pode ser uma alternativa promissora para o tratamento de distrofias musculares progressivas.

Nos tecidos humanos, o esquema terapêutico aumentou a expressão (ativação) da distrofina. Nos roedores diminuiu a inflamação e a fibrose dos músculos, mas não houve formação de novos músculos sadios.

Parece que se criou condições mais favoráveis para a preservação da funcionalidade da musculatura já existente.

"As células-tronco mesenquimais têm propriedades imunossupressoras" e reduz o risco de haver rejeição do material injetado.
 
3- ESTÍMULO À EXPRESSÃO DA UTROFINA

A utrofina é uma proteína com características estruturais muito semelhantes à distrofina. Caso ela seja devidamente estimulada, através de sua expressão poderia fazer as funções da distrofina.
SMT C1100 – Aumenta a expressão da utrofina (via oral)
 A Fase 1 do experimento clínico em voluntários saudáveis mostrou SMT C1100 seguro, bem tolerado, sem eventos adversos relatados. A empresa Summit recentemente começou um novo estudo clínico de Fase 1, em voluntários saudáveis, usando uma formulação alternativa de SMT C1100 que é adequada para utilização em todos os grupos etários.

 Provavelmente a fase 2 deve começar em 2013.
 



4- INIBIÇÃO DE PROTEASES



Quando ocorre o influxo de cálcio para dentro da célula, ocorre estímulo de uma série de enzimas (proteases) que acabam por promover a digestão da célula. A inibição destas enzimas poderia ser um caminho para a terapia da distrofia muscular. Já demonstraram efeito experimental:
- Inibidores do proteasoma – MG132 e bortezomib.
- Inibidores da calpaína
- Inibidor Bowman-Birk (BBIC: protease da soja)


5-AUMENTO DA CAPACIDADE DE REGENERAÇÃO E CRESCIMENTO MUSCULAR
Crescimento muscular e regeneração já foram demonstrados com IL-15, IGF-1 e inibição da miostatina
Existem fatores que favorecem a formação de músculos e os fatores que inibem a formação do músculo, entre eles a miostatina. Quando o gene para a proteína miostatina é mutante e não produz miostatina, há aumento dos músculos em animais e humanos.




- Anticorpo monoclonal antimiostatina - não demonstrou bons resultados

- Drogas Inibidoras da miostatina- em desenvolvimento

A Folistatina é uma proteína que inibe a miostatina. O gene da folistatina foi injetado em ratos e macacos através de um vetor viral (AAV). Houve aumento da massa e força muscular.

6-ANTIOXIDANTES

 Coenzima Q10 e idebenone – podem evitar o dano tecidual particularmente no coração
Chá verde: estudos experimentais positivos e estudos clínicos na Alemanha
Acetilcisteína: outra droga com resultados positivos em camundongos:


7-MEDICAMENTOS TESTADOS EM PACIENTES

Idebenone

Com a redução do estresse oxidativo, reduziria a formação de cicatrizes principalmente no tecido cardíaco.
 Ensaios clínicos: Santhera (Thomas Meier, Suíça) testou idebenona em pacientes com Duchenne e mostrou que é seguro. O Ensaio de Fase II de extensão onde o efeito (segurança e eficácia) de um tratamento mais prolongado está em andamento. Um estudo de Fase III foi iniciado e está recrutando pacientes.


Numa pesquisa multicêntrica 13 pacientes foram tratados com idebenone por 52 semanas e 8 foram incluídos como controle. Os pacientes tratados apresentaram melhora da função cardíaca.


 

Chá verde

 O chá verde contém polifenóis, que são antioxidantes que reduzem o estresse oxidativo e o processo que leva à degeneração. Resultados de experimentos em camundongos mdx mostram melhora da qualidade da função muscular (Urs Ruegg, Genebra, Switserland).
Problema: A quantidade de chá verde necessária por dia corresponde a cerca de 15-25 litros e a cafeína teria uma série de efeitos indesejados.
Solução: Extrato de chá verde descafeinado. O componente principal é o epigalocatequina galato, que também foi testado no modelo de camundongo mdx, com resultados muito promissores (Urs Ruegg, Genebra, Switserland).
Ensaios clínicos: Um ensaio clínico em pacientes com Duchenne EGCG está em andamento no Hospital Charité, em Berlim (Drs. U. Grieben e Paul F., Charité de Berlim, Dr. A. v. Moers, DRK-Kliniken-Berlin).


8-INFLAMAÇÃO E FIBROSE

Drogas úteis para controle da fibrose: A) Corticosteróides (prednisona, deflazacort, etc) ;B) Losartan ;C) Resveratrol ;D) Pirfenidona (mdx)(Esbriet); e  E) Osteopontina (mdx)


9-NF KBETA E TNF


NF-κ (fator nuclear kappa B) é um complexo proteico que está envolvido na resposta celular a estímulos como o estresse, citocinas, radicais livres, radiação ultravioleta, oxidação de LDL e antigéniosvirais e bacterianos. Em estudo em camundongos mdx os pesquisadores inibiram este fator utilizando a droga pyrrolidine dithiocarbamate (PDTC). Os animais tratados apresentaram aumento da força muscular e redução da degeneração dos músculos.xi


Fator de necrose tumoral (TNF) é uma citocina envolvida em inflamações sistêmicas e é um membro de um grupo de citocinas que estimulam a reação de fase aguda. O fator de necrose tumoral causa a morte apoptótica da célula, proliferação celular, diferenciação, inflamação, combate tumores e replicação viral.

- cV1q é um anticorpo monoclonal anti TNF (fator de necrose tumoral); camundongos com distrofia muscular e submetidos a exercícios voluntários e tratados com anticorpo cV1q apresentaram redução da necrose muscular, redução da CK no sangue e aumento da capacidade de andarxii.

 


10.FLAVOCOXIDxiii

É uma substância natural, com propriedades anti-inflamatórias e antioxidantes em camundongos com distrofia muscular . Houve redução da necrose e aumento da regeneração, melhora da função muscular, redução dos mediadores inflamatórios e do estresse oxidativo, além da redução da Ck.


11-NOS (ÓXIDO NÍTRICO SINTETASE)

 



 Animais tratados molsidomine, um droga doadora de óxido nítrico, apresentaram melhora da membrana muscular com menor grau de degeneração muscular e sinais de regeneração.xiv

 Camundongos com distrofia por α- sarcoglicans tratados com ibuprofeno e dinitrato de isosorbitol (droga doadora de óxido nítrico): houve aumento da capacidade de regeneração, aumento das células precursoras, redução da inflamação e da necrose. o ibuprofeno é um anti-inflamatório comum e o dinitrato de isosorbitol é uma medicação vasodilatadora usada no tratamento da angina do peito. A vantagem de estudar drogas conhecidas é a possibilidade de testes humanos já na fase 3.xv

 A droga tadalafil, comercializada com o nome Cialis e utilizada para tratamento de disfunção erétil será testada em pacientes com distrofia muscular de Becker. O objetivo é aumentar a quantidade de óxido nítrico, importante vasodilatador e com papel importante na proteção da célula muscularxvi.

 Em outro estudo, os camundongos com distrofia muscular que foram submetidos a estresse com o uso de isoproterol tiveram menor lesão cardíaca quando tratados com sildenafil.

 O coração de camundongos geneticamente modificados que expressavam mais GMP cíclico apresentaram melhor desempenho do que o grupo controle, com melhores condições do metabolismo do músculo cardíaco.
 


A ideia de tratar ratos com deficiência de distrofina com sildenafil foi baseada em estudos anteriores, sugerindo que os corações destes camundongos são mais suscetíveis que os corações normais à morte celular induzida por estresse por causa de uma deficiência de um composto chamado monofosfato de guanosina cíclico, ou cGMP.

 
12-POLOXAMERxvii


 
Poloxamer, é um vedante da membrana celular, algo como um cimento que protege as células lesadas que tem sido estudado há quase 10 anos no tratamento da distrofia muscular;

Em camundongos mdx, administrado por 2 meses causou melhora das alterações do músculo cardíaco e redução dos níveis sanguíneos dos marcadores de lesão cardíaca. Os autores omitem o que ocorreu com os músculos esqueléticos; estudos prévios em camundongos com distrofia muscular mostraram que a droga não teve efeito na força muscular destes animais.

13-MELATONINAxviii


 
Melatonina é um hormônio produzido pelo organismo e que atua na regulação do sono e que apresenta propriedades anti-inflamatórias. Dez pacientes com DMD, em média com 13 anos, foram tratados com melatonina (60mg a noite e 10 mg pela manhã). Os pesquisadores observaram uma significativa redução das citoninas inflamatórias no sangue dos pacientes além da redução do estresse oxidativo.

 
14-TAMOXIFENOxix


 
Suiça - o tamoxifeno é utilizado para tratamento de pacientes com câncer de mama; além de bloquear os receptores de estrógeno a droga consegue reduzir a fibrose em várias doenças. O uso de tamoxifeno em camundongos com distrofia muscular causou redução das alterações patológicas e melhorou a força dos animais. São evidências que sugerem que a droga possa ser testada em seres humanos.
15- DM CONGÊNITA MEROSINA NEGATIVAxx


 
o acetato glatiramer é uma droga liberada para uso humano no tratamento da esclerose múltipla; além de atuar na regeneração da mielina a droga é imunomoduladora.

Utilizada em camundongos deficientes em merosina, houve redução da fibrose e aumento da atividade e da força muscular.

16- DM CONGÊNITA DE ULRICHxxi


 
Camundongos com defeito no colágeno VI, simulando a distrofia muscular congênita de Ulrich e a miopatia de Bethlem, foram tratados com um inibidor da ciclofilina, Debio-025.

O tratamento com a droga normalizou a função mitocondrial, reduziu a morte celular e as alterações ultra-estruturais dos músculos. A droga já foi testada também em outros modelos de camundongos também com bons resultados.

17- DM MIOTÔNICAxxii

Repetição de bases é uma alteração encontrada na distrofia miotônica e em outras doenças genéticas. Quanto maior a repetição de bases maior a gravidade da doença. A proteína MBNL1 está envolvida neste processo.

In vitro (em cultura de células) e em camundongos os pesquisadores demonstraram que a pentamidina, um quimioterápico usado em doenças infecciosas, consegue desligar a MBNL1 da sequência de bases o que pode causar parada da repetição destas bases; com este efeito a pentamidina poderia reduzir a gravidade da doença.


18- FSH: DESLIGAR O INTERRUPTOR PODE SER UMA NOVA ESTRATÉGIA
 
 
 
O erro genético devido à falta de um pedaço de DNA no cromossomo 4 propicia a formação de um RNA que eles chamam de DBE-T. Este RNA especial funciona como um interruptor de luz, que mantém ligados genes que não deveriam estar ativos (DUX4 e FRG1) e são a possível causa de FSHD. Ao se desligar o interruptor, desligam-se todos os genes hiperativos.




É importante ficar bem claro que ninguém deve deixar de fazer a boa e velha fisioterapia, assim como a hidroterapia, até porque esses tratamentos ainda estão sendo pesquisados e para garantirmos uma boa qualidade de vida HOJE é necessário nos tratarmos HOJE, mantermos nossa musculatura trabalhando. Como diz a própria Dra. Ana Lúcia Langer em seu artigo: " Medidas como Corticoterapia e suporte ventilatório, além das terapias de reabilitação, muitas vezes são ignoradas pelo paciente que acreditam que um milagre tornaria inúteis tais recursos. É importante, portanto, ressaltar que tratar já é um avanço e é fundamental que as pessoas aproveitem estes conhecimentos e recursos terapêuticos já disponíveis."



Fonte: ABDIM www.abdim.org.br
Link do artigo:  Para onde caminham as pesquisas... (Dra. Ana Lúcia Langer)   


Beijão gente e até o próximo post;)






 


 
 

 
 
 
 
 
 

 


 


 

 
 


8 comentários:

  1. Meninas, qual medicamento vcs usam?

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    1. Olá, eu não tomo nenhum medicamento. Aliás eu sou a única que estou com o tratamento (fisio e hidro) parados a quase 1 ano, NÃO SE ESPELHEM EM MIM VIU!!! Mas retorno assim que minha médica abrir um tempo na agenda dela e me atender kkkkkkkkkk Só depois dessa nova consulta é que vou saber se precisarei tomar algo ou não, daí pode deixar que informo aqui tudo pra vocês ok.
      Beijo

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    2. Ooi... eu tomo reposição de vitamina D e Cálcio. Bjoo

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  2. Meninas lindas, que luxo de blog é este, achei vcs muito divas e vim compartilhar com vcs que tbm teho deficiencia fisica mas que venho superando todas as dificuldades. Não tive como não seguir este blog tão lindo, convido vcs e suas seguidoras a me seguirem lá no Manias...

    Tõ esperando vcs...

    maniasdasu@blogspot.com.br

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    1. Obrigada por nos manter informados..Beijinhos Gi

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    2. Muito obrigada pelo carinho e elogios Sueli!! Ficamos felizes com sua superação e determinação. E quanto ao seu blog, pode deixar que o seguiremos sim! Beijão

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    3. Oi linda! Obrigada pelo carinho. Visitarei agora mesmo seu blog. Bjooo

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  3. Ola pessoal. Estou usando deflazacorte de 30mg, L carnitina 0,5 e coenzima Q 10, faço hidroterapia 2X OU 3X na semana, dependendo da minha disposição. Também seguirei o blog.
    Beijos.

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